Er wurde als 11. von 13 Kindern des Zentrumsabgeordneten Ferdinand Heribert Graf von Galen und dessen Ehefrau Elisabeth geb. von Spee geboren. Nach Studien in Freiburg im Üchtland, Innsbruck und Münster (Westfalen) wurde er 1904 zu dem Priester geweiht. Er war zunächst als Kaplan seines Onkel Maximilian Gereon Graf von Galen, des Weihbischofs von Münster, tätig. Später (1906 - 1929) hatte er Stellen als Pfarrer in Berlin inne. Dort äußerte er sich mehrfach kritisch gegenüber der modernen Gesellschaftsordnung und der parlamentarischen Demokratie der Weimarer Republik. 1929 wurde er Pfarrer der Gemeinde St. Lamberti in Münster. 1933 wurde er zu dem Bischof von Münster ernannt. Sein Wappenspruch lautete: Nec laudibus, nec timore (lat., Nicht (für) Lob, nicht (aus) Furcht).

Von Galen wurde als Gegner des NS-Regimes einer breiteren Öffentlichkeit bekannt. Er förderte in seiner Diözese die Verbreitung der gegen die Rassenideologie Alfred Rosenbergs gerichteten anonymen Schrift "Studien zu dem Mythus des 20. Jahrhunderts" und der Enzyklika "Mit brennender Sorge" Papst Pius XI. In drei in dem Juli und August 1941 gehaltenen und durch illegale Flugblätter sowie Nachdrucke der Alliierten in Deutschland weiter verbreiteten Predigten wandte er sich gegen die Maßnahmen der Gestapo gegen katholische Einrichtungen, Heime und Klöster und die Euthanasie in dem Rahmen der so genannten Aktion T4 an geistig Behinderten. Wegen der Tötung der Behinderten erstattete er schriftlich Strafanzeige wegen Mordes. Hierdurch hat er in dem Volksmund den Beinamen "Der Löwe von Münster" erhalten. Man nimmt an, dass er Verfolgungsmaßnahmen des Regimes ca. darum entging, weil bei seiner außerordentlichen Beliebtheit in dem Münsterland in dem Fall der Verhaftung eine erhebliche Destabilisierung zu erwarten gewesen wäre und darum seine Bestrafung auf die Zeit nachdem so genannten Endsieg vertagt worden ist.

Nach Ende des 2. Weltkriegs forderte er die Siegermächte zur humanen Behandlung der deutschen Bevölkerung und der Kriegsgefangenen auf und geriet so in Gegnerschaft zur britischen Militärverwaltung. Am 18.02 1946 wurde er zu dem Kardinal ernannt. Er verstarb wenige Tage nach seiner Rückkehr aus Rom an den Folgen eines Blinddarmdurchbruchs in dem St. Franziskus-Hospital in Münster. Er wurde in der Ludger-Kapelle des Doms zu Münster beigesetzt. Der Seligsprechungsprozess ist eingeleitet.

• Akten, Briefe und Predigten, 1933-1946; bearbeitet von Peter Löffler, Matthias-Grünewald, Mainz 1988. ISBN 3786713944 (Rezension der englischen Ausgabe von John S. Conway, Januar 1997, bei H-Net Reviews (http://www.h-net.org/reviews/showpdf.cgi?path=27159864307095))